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盘点:值得关注的干细胞领域研究进展

发布时间:2019/10/25 9:08:53

干细胞作为细胞治疗的主角,在器官修复和组织再生中发挥着重要作用,具有广阔的应用前景。他们是机体的工兵细胞,当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时,干细胞就可能成为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞,进一步分化成机体所需要的细胞。

(1)世界首例!邓宏魁/陈虎/吴昊合作团队报道CRISPR编辑干细胞治疗HIV和白血病患者

——NEJM

HIV治疗研究出现再迎来重大进展,中国科研人员首次完成CRISPR基因编辑干细胞治疗HIV和白血病患者。

2019年9月11日,邓宏魁教授、307医院的陈虎教授(解放军总医院第五医学中心全军造血干细胞研究所所长、教授,军事医学研究院原附属医院造血干细胞移植科主任医师,2019年7月24日20时50分在北京因病不幸逝世,享年57岁)以及北京佑安医院吴昊教授研究组合作在The New England Journal of Medicine 杂志发表了题为《利用CRISPR基因编辑的成体造血干细胞在患有艾滋病合并急性淋巴细胞白血病患者中的长期重建》(CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia)的研究论文。

报道了首例利用CRISPR-Cas9在HSPCs中编辑CCR5基因并成功移植到罹患HIV和急性淋巴细胞白血病的患者案例,移植治疗使病人的急性淋巴白血病得到完全缓解,携带CCR5突变的供体细胞能够在受体体内长期存活达19个月,初步探索了该方法的可行性和安全性,但比例仅有5%,需要进一步优化治疗方法。

该研究论文的发表,意味着中国科研人员建立了基于CRISPR在人成体造血干细胞上进行CCR5基因编辑的技术体系,实现了经基因编辑后的成体造血干细胞在人体内长期稳定的造血系统重建,同时,在成体造血干细胞上的基因编辑并不会对其他组织器官及生殖系统产生影响。

(2)造血干细胞在体外水凝胶环境中可长期扩增

——Nature Medicine

如何解决造血干细胞离体后的分化并最大程度的保持其再生能力是制约这一技术发展的最大挑战。脐带血是造血干细胞的主要来源,但稀少的数目制约了它的进一步临床应用。

2019年10月7日,美国华盛顿大学的Shaoyi Jiang教授团队和Fred Hutchinson肿瘤研究中心的Colleen Delaney教授团队(第一作者为白涛和李建强博士)在Nature Medicine 杂志上发表了文章Expansion of primitive human hematopoietic stem cells by culture in a zwitterionic hydrogel, 创造性地发明了一种两性离子材料构成的三维水凝胶包裹造血干细胞的体外扩增方法,既能实现长期稳定大量的体外扩增,又能保持原代造血干细胞的再生能力,尤其是对具有长期移植功能的造血干细胞的扩增潜能,对干细胞及基因治疗领域的进一步发展具有突破性意义。

研究人员设计开发了一种两性离子材料构成的三维水凝胶造血干细胞培养方式。在体外长达24天的培养过程中,对具有长期移植功能的造血干细胞进行了高达73倍的扩增并未发现明显的细胞分化。使用该方法扩增的造血干细胞,在老鼠体内可长期移植并且可以成功进行二次移植。尤其重要的是,此种造血干细胞体外扩增的办法对脐带血造血干细胞和成人骨髓中获取的造血干细胞具有类似的体外扩增效应。

此类对具有长期移植能力的造血干细胞进行体外扩增的技术目前在世界范围内尙属首次报道。可以预见此类技术的工业转化能够极大的促进造血干细胞相关的实验室研究和临床转化。

(3)“间充质干细胞球”直接涂抹加速皮肤创伤愈合

——Theranostics

澳门大学健康科学学院团队最近发明一项新的干细胞治疗技术,并在国际著名期刊《Theranostics》(影响因数8.063)上发表。论文题目为“来自人胚干细胞的间充质干细胞球无创使用后透过CXCL12-CXCR4信号轴促进伤口愈合”,该研究采用干细胞球外用加速皮肤创伤愈合,有望开启皮肤伤口愈合治疗的新方法。

该研究发现:将“人间充质干细胞球”能直接涂抹于皮肤伤口,即使在低氧和炎性的创伤环境中,这些干细胞球比单个干細胞更容易存活,且能快速迁徙到伤口内部,帮助表皮重建和血管再生。这相较于传统干细胞注射的方式,大大提高了移植细胞的存活,并减轻了移植过程的痛苦。传统上,用于移植的干细胞大多来源于人体的骨髓、脂肪和脐带等,这类干细胞来源有限,细胞质量和活力不均一,存在病原体传播的风险,骨髓采集过程中还会给患者带来痛苦。

目前的干细胞治疗皮肤创伤多通过注射方式,会给患者带来一定程度的不便和痛苦,且移植后的单个细胞活力偏低,难以成功发挥作用。该新技术将干细胞以球体的形式直接涂抹于伤口,移植后的干细胞球早期内肉眼可见,然后迅速迁移到伤口深部,并调动伤口边缘的表皮细胞扩增和向中央迁移而发挥作用,移植的干细胞在伤口愈合后逐渐消失,更为便利、安全、高效。

(4)改变干细胞微环境硬化,逆转大脑衰老

——Nature

随着年龄的增长,人类的肌肉和关节会变得僵硬,使日常活动越发困难。一项发表在国际顶级期刊的新研究表明,我们的大脑也是如此,与年龄有关的大脑微环境的硬化对神经系统的干细胞功能有着重要影响。

2019年8月15日,英国剑桥干细胞研究中心的研究团队在Nature上发表了题为《Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells》的文章,揭示了PIEZO1蛋白可以改变衰老进程中干细胞微环境,促进少突胶质细胞祖细胞(OPCs)功能。

文章结论:

•年龄相关的大脑微环境的硬化可能是OPCs功能衰退的原因。

•老年小鼠的OPCs可在新生小鼠的干细胞微环境中被激活。

•微环境的改变可能是成体干细胞衰老的主要原因。

如果微环境对干细胞的影响机制在人体身上也可以适用,那么可能将会为基础研究和再生医学做出巨大的贡献,实现“返老还童”为期不远矣。

(5)破解谜题:iPSC未能在临床上修成正果之谜

——Nat Biotech

2006年,日本科学家山中伸弥首次将小鼠成纤维细胞转入4个转录因子而制备成功iPSCs。很多人认为,iPSC将成功进入临床,并带来再生医学革命。然而,现实状况并没有大家想象的那么美好,临床前研究表明,来源于iPSCs的细胞移植常常被排斥,基于这类技术的疗法并没有成为最初设想的灵丹妙药。

最近,加州大学旧金山分校移植和干细胞免疫生物学(TSI)实验室,以及美国NIH,斯坦福大学的研究人员合作。研究证实,成熟细胞向iPSC转化的过程会使线粒体中的DNA发生突变,而这些突变之后会触发免疫反应,导致小鼠和人类排斥iPSCs。

这一研究发现公布在8月19日的Nature Biotechnology杂志上。


在工作负荷大的细胞中,如心肌细胞,细胞产生蛋白的mRNA分子中有三分之一来源于线粒体。细胞移植后,受体的免疫细胞只会被来自器官供体的“外来”线粒体蛋白质触发。iPSCs的转化过程具有高度的诱变性,导致了许多新的能激活免疫反应的线粒体突变。

在培养皿中培养iPSCs的时间越长,引入新突变的可能性就越大,或者,已存在的罕见突变会被放大,这就会使得来源于iPSC 的细胞在移植后更容易被排斥。由于在iPSCs生产过程中很容易引入突变,因此在移植前筛查用于治疗的iPSCs和干细胞产品的线粒体突变至关重要。

iPSCs移植并不是一定就此“game over”了,他们发现了一种让iPSCs对免疫系统“隐形”的方法,这种技术可以确保iPSCs和其他干细胞线粒体突变不会被排斥 。

或许,未来自体iPSCs移植在临床上可以修成正果。

(6)追踪肠道干细胞起源——不仅仅是LGR5+细胞

——Nature

成年人的肠道干细胞是位于肠组织基底部的LGR5+的细胞,成年人的LGR5+细胞能够分化为所有类型的肠道上皮细胞,以更新肠道上皮组织。尽管胎儿期的肠道干细胞LGR5+细胞能够为成人肠道组织提供干细胞,但是LGR5+细胞是否是唯一一种成人肠道干细胞的前体细胞还不清楚。

近期,来自哥本哈根大学的Kim B. Jensen课题组和剑桥大学的Benjamin D. Simons课题组联合发表了题为Tracing the origin of adult intestinal stem cells的文章,研究指出存在非LGR5+的胎儿肠道细胞也能够通过重塑(remodelling)和裂变(fission)作为成人肠道干细胞的前体细胞。

肠道是由胚胎的假复层肠管形成的,在胚胎末期由LGR5-和LGR5+细胞形成绒毛和绒毛间区。绒毛间区是主要形成肠道的增殖区,并在出生后形成隐窝。作者在胚胎16.5天时,利用谱系追踪技术,发现LGR5+确实是成年肠道干细胞的重要来源。

如果能够将胚胎前体细胞诱导为成人干细胞的机制阐明清楚,则能够提供体外诱导成年组织干细胞的潜在方法。为了解从多能干细胞中分化为肠道干细胞分化步骤奠定了基础。

(7)破解胰岛β细胞关键技术,推动糖尿病干细胞疗法

——Nature

今年5月,在顶级生物期刊自然(Nature)上再次发表了新成果,报道了能够在体外培养β细胞分化的时候,盯牢α细胞+β细胞,把α细胞+β细胞先单独分离出来,再放在一起形成可用于移植的类似胰岛的结构。

梅教授使用单细胞RNA测序技术可以检测每个阶段的细胞分化情况,并且使用单细胞分离和重聚团培养技术把需要的细胞类型分离出来。三种内分泌型细胞中,有一种叫SC-β细胞具有β细胞的特性,而且可以聚团成干细胞诱导的胰岛。这种方法将转化干细胞样本中的β细胞纯度从30%提高到80%。

这项研究意义重大,让我们离胰岛β细胞替代疗法在临床上得以应用更近一步。 或许在不久的将来,人类会开启胰岛细胞治疗1型糖尿病的新时代!

(8)间充质干细胞微囊化,开创干细胞疗法新时代

——PNAS

众所周知,间充质干细胞由于具有抑制免疫反应、促进造血重建的作用,能够有效防治急性及慢性移植物抗宿主病(aGCHD、cGVHD)。与造血干细胞联合移植的临床试验结果显示,间充质干细胞能促进造血干细胞植入。但间充质干细胞自身仍然可能被体内的免疫系统攻击,从而清除出体外。如果能更久的存活,间充质干细胞就能更好的帮助骨髓移植。

近日,哈佛大学维斯生物工程研究所(Wyss)和哈佛干细胞计划的研究人员发表在PNAS《美国国家科学院院刊》杂志上的一种单细胞封装技术, 能有效地保护移植的间充质干细胞(MSCs)不被清除并免受免疫攻击,提高了小鼠骨髓移植的成功率。

如此一来,间充质干细胞临床应用中输入体内后,无法长期停留在体内而是会随着时间的延长而被机体清除的这一影响其治疗效果的难题也或将被解决。这将进一步推进了间充质干细胞治疗的发展。

研究人员对原来的海藻酸盐微凝胶进行了改进,加入了另一种与海藻酸盐交联的化合物,使微凝胶更加坚硬,能够更好地抵抗人体的免疫系统和清除机制。他们培养了封装后的MSCs,以刺激它们分裂产生更多的细胞。

研究小组发现,9天后,接受 MSCs 微凝胶治疗的小鼠骨髓中的同种异体细胞数量是未接受 MSCs 治疗的小鼠的两倍。同样,微凝胶间充质干细胞也比无凝胶间充质干细胞表现得更好。

文章结论:

利用一种非基因技术,来大幅提高MSCs在移植环境下的存活率,很好地补充了基因工程的不足,是临床缺少的。

(9)触碰圣杯,造血干细胞扩增技术有望破解

——Nature

2019年5月,世界顶级期刊Nature 一篇论文中,来自东京大学和斯坦福大学的研究团队发明了一种新的无血清培养体系,成功在实验室中稳定地培养出造血干细胞。结果显示,从小鼠骨髓中获得原始的50个造血干细胞,体外增殖28天,可以得到长期保持活性的造血干细胞。原始样本中的造血干细胞数量增加了236倍到899倍,达到了前所未有的水平。当他们把新生长的细胞移植到没有接受过清髓预处理的小鼠体内时,这些动物的血液和免疫细胞都是从移植的造血干细胞和自身的造血干细胞中发展而来,这表明移植的干细胞已经成功并发挥了功能。

如果这套培养体系可以成功地优化培养人源造血干细胞,它可能会为再生医学和基础研究做出巨大的贡献。


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