干细胞作为细胞治疗的主角，在器官修复和组织再生中发挥着重要作用，具有广阔的应用前景。今天，我们汇总一下干细胞领域的研究焦点，主要聚焦于干细胞微环境，干细胞与材料，肿瘤干细胞，间充质干细胞和诱导多能干细胞。

干细胞作为细胞治疗的主角，在器官修复和组织再生中发挥着重要作用，具有广阔的应用前景。今天，我们汇总一下干细胞领域的研究焦点，主要聚焦于干细胞微环境，干细胞与材料，肿瘤干细胞，间充质干细胞和诱导多能干细胞。

干细胞作为细胞治疗的主角，在器官修复和组织再生中发挥着重要作用，具有广阔的应用前景。他们是机体的工兵细胞，当其他细胞和组织、器官发生受损、炎症或体内稳态发生变化时，干细胞就可能成为血液、骨、皮肤、肌肉等的种子细胞，进一步分化成机体所需要的细胞。

1、改变干细胞微环境硬化，逆转大脑衰老——Nature

随着年龄的增长，人类的肌肉和关节会变得僵硬，使日常活动越发困难。一项发表在国际顶级期刊的新研究表明，我们的大脑也是如此，与年龄有关的大脑微环境的硬化对神经系统的干细胞功能有着重要影响。

2019年8月15日，英国剑桥干细胞研究中心的研究团队在Nature上发表了题为《Niche stiffness underlies the ageing of central nervous system progenitor cells》的文章，揭示了PIEZO1蛋白可以改变衰老进程中干细胞微环境，促进少突胶质细胞祖细胞（OPCs）功能。

文章结论：

• 年龄相关的大脑微环境的硬化可能是OPCs功能衰退的原因。

• 老年小鼠的OPCs可在新生小鼠的干细胞微环境中被激活。

• 微环境的改变可能是成体干细胞衰老的主要原因。

如果微环境对干细胞的影响机制在人体身上也可以适用，那么可能将会为基础研究和再生医学做出巨大的贡献，实现“返老还童”为期不远矣。

[1]https://doi.org/10.1038/s41586-019-1484-9

更多阅读：Nature ：大脑里的干细胞衰老原因可能是微环境的改变

2、破解谜题：iPSC未能在临床上修成正果之谜——Nat Biotech

2006年，日本科学家山中伸弥首次将小鼠成纤维细胞转入4个转录因子而制备成功iPSCs。很多人认为，iPSC将成功进入临床，并带来再生医学革命。然而，现实状况并没有大家想象的那么美好，临床前研究表明，来源于iPSCs的细胞移植常常被排斥，基于这类技术的疗法并没有成为最初设想的灵丹妙药。

最近，加州大学旧金山分校移植和干细胞免疫生物学（TSI）实验室，以及美国NIH，斯坦福大学的研究人员合作。研究证实，成熟细胞向iPSC转化的过程会使线粒体中的DNA发生突变，而这些突变之后会触发免疫反应，导致小鼠和人类排斥iPSCs。

这一研究发现公布在8月19日的Nature Biotechnology杂志上。

在工作负荷大的细胞中，如心肌细胞，细胞产生蛋白的mRNA分子中有三分之一来源于线粒体。细胞移植后，受体的免疫细胞只会被来自器官供体的“外来”线粒体蛋白质触发。iPSCs的转化过程具有高度的诱变性，导致了许多新的能激活免疫反应的线粒体突变。

在培养皿中培养iPSCs的时间越长，引入新突变的可能性就越大，或者，已存在的罕见突变会被放大，这就会使得来源于iPSC 的细胞在移植后更容易被排斥。由于在iPSCs生产过程中很容易引入突变，因此在移植前筛查用于治疗的iPSCs和干细胞产品的线粒体突变至关重要。

iPSCs移植并不是一定就此“game over”了，他们发现了一种让iPSCs对免疫系统“隐形”的方法，这种技术可以确保iPSCs和其他干细胞线粒体突变不会被排斥。

或许，未来自体iPSCs移植在临床上可以修成正果。

[2]Tobias Deuse et al. De novo mutationsin mitochondrial DNA of iPSCs produce immunogenic neoepitopes in mice and humans. Nature Biotechnology (2019).

3、胶原蛋白作为墨水，打印一颗跳动的心——Science

尽管当下3D打印生物器官已经取得了里程碑式成果，但在用活细胞和软生物材料打印方面仍有困难。其中一个关键的障碍就是，缺乏打印过程中支持柔软和动态的生物材料，以实现重建复杂的3D结构和功能所需的分辨率和保真度。

现在，美国卡耐基梅隆大学（CMU）的研究人员找到了解决方案。他们开发了一种叫做Freeform Reversible Embedding of Suspended Hydrogels（FRESH）技术，以胶原蛋白为生物墨水，3D生物打印了人类心脏的功能性部件（血管、瓣膜和心室搏动），并实现了前所未有的分辨率和保真度。相关研究结果发表在《Science》杂志上。

人体的每一个器官，都是由一种叫做细胞外基质（extracellular matrix，ECM）的生物支架，将各种特殊的细胞组成在一起的。ECM蛋白网络提供了细胞执行正常功能所需的结构和生化信号。然而，到目前为止，还不可能使用传统的生物制造方法重建这种复杂的ECM结构。

最初天然的胶原蛋白应用于3D生物打印也有困难，因为它是液态的，在空气中打印就只会得到一滩水。Feinberg实验室开发的FRESH 3D生物打印方法允许胶原蛋白在支持凝胶中逐层沉积，使胶原蛋白有机会在从支持凝胶中取出之前固化。使用FRESH技术，打印完成后，通过将凝胶从室温加热至体温，即可将支持凝胶融化。这样，研究人员就可以在不破坏胶原蛋白或细胞打印结构的前提下移除支持凝胶。

目前仍然存在的挑战是，打印大型组织需要数十亿的细胞，如何实现制造规模以及遵循监管程序，以便能在动物和人类中进行测试。尽管任重道远，但我们距离实现3D生物打印全尺寸人类心脏的梦想又近了一步。

文章结论：

开发了一种叫做FRESH技术，以胶原蛋白为生物墨水，3D生物打印了人类心脏的功能性部件（血管、瓣膜和心室搏动），并实现了前所未有的分辨率和保真度。

[3]https://doi: 10.1126/science.aav9051

4、追踪肠道干细胞起源——不仅仅是LGR5+细胞——Nature

成年人的肠道干细胞是位于肠组织基底部的LGR5+的细胞，成年人的LGR5+细胞能够分化为所有类型的肠道上皮细胞，以更新肠道上皮组织。尽管胎儿期的肠道干细胞LGR5+细胞能够为成人肠道组织提供干细胞，但是LGR5+细胞是否是唯一一种成人肠道干细胞的前体细胞还不清楚。

近期，来自哥本哈根大学的Kim B. Jensen课题组和剑桥大学的Benjamin D. Simons课题组联合发表了题为Tracing the origin of adult intestinal stem cells的文章，研究指出存在非LGR5+的胎儿肠道细胞也能够通过重塑（remodelling）和裂变（fission）作为成人肠道干细胞的前体细胞。

肠道是由胚胎的假复层肠管形成的，在胚胎末期由LGR5-和LGR5+细胞形成绒毛和绒毛间区。绒毛间区是主要形成肠道的增殖区，并在出生后形成隐窝。作者在胚胎16.5天时，利用谱系追踪技术，发现LGR5+确实是成年肠道干细胞的重要来源。

如果能够将胚胎前体细胞诱导为成人干细胞的机制阐明清楚，则能够提供体外诱导成年组织干细胞的潜在方法。为了解从多能干细胞中分化为肠道干细胞分化步骤奠定了基础。

[4]https://www.nature.com/articles/s41586-019-1212-5

5、破解胰岛β细胞关键技术，推动糖尿病干细胞疗法——Nature

今年5月，在顶级生物期刊自然（Nature）上再次发表了新成果，报道了能够在体外培养β细胞分化的时候，盯牢α细胞+β细胞，把α细胞+β细胞先单独分离出来，再放在一起形成可用于移植的类似胰岛的结构。

梅教授使用单细胞RNA测序技术可以检测每个阶段的细胞分化情况，并且使用单细胞分离和重聚团培养技术把需要的细胞类型分离出来。三种内分泌型细胞中，有一种叫SC-β细胞具有β细胞的特性，而且可以聚团成干细胞诱导的胰岛。这种方法将转化干细胞样本中的β细胞纯度从30%提高到80%。

这项研究意义重大，让我们离胰岛β细胞替代疗法在临床上得以应用更近一步。或许在不久的将来，人类会开启胰岛细胞治疗1型糖尿病的新时代！

[4]Harvard News : Improving cell therapy for diabetes.

更多阅读：《自然》重磅：破解制备胰岛β细胞关键技术，治愈1型糖尿病值得期待

6、间充质干细胞微囊化，开创干细胞疗法新时代——PNAS

众所周知，间充质干细胞由于具有抑制免疫反应、促进造血重建的作用，能够有效防治急性及慢性移植物抗宿主病（aGCHD、cGVHD）。与造血干细胞联合移植的临床试验结果显示，间充质干细胞能促进造血干细胞植入。但间充质干细胞自身仍然可能被体内的免疫系统攻击，从而清除出体外。如果能更久的存活，间充质干细胞就能更好的帮助骨髓移植。

近日，哈佛大学维斯生物工程研究所（Wyss）和哈佛干细胞计划的研究人员发表在PNAS《美国国家科学院院刊》杂志上的一种单细胞封装技术，能有效地保护移植的间充质干细胞（MSCs）不被清除并免受免疫攻击，提高了小鼠骨髓移植的成功率。

如此一来，间充质干细胞临床应用中输入体内后，无法长期停留在体内而是会随着时间的延长而被机体清除的这一影响其治疗效果的难题也或将被解决。这将进一步推进了间充质干细胞治疗的发展。

研究人员对原来的海藻酸盐微凝胶进行了改进，加入了另一种与海藻酸盐交联的化合物，使微凝胶更加坚硬，能够更好地抵抗人体的免疫系统和清除机制。他们培养了封装后的MSCs，以刺激它们分裂产生更多的细胞。

研究小组发现，9天后，接受 MSCs 微凝胶治疗的小鼠骨髓中的同种异体细胞数量是未接受 MSCs 治疗的小鼠的两倍。同样，微凝胶间充质干细胞也比无凝胶间充质干细胞表现得更好。

文章结论：

利用一种非基因技术，来大幅提高MSCs在移植环境下的存活率，很好地补充了基因工程的不足，是临床缺少的。

[6]Coating cells in hydrogel help protect implanted tissue from the immune system

7、利用小分子Gboxin杀死肿瘤干细胞——Nature

肿瘤干细胞是一群分裂相对不活跃、成瘤能力强，并有高度干细胞特性的肿瘤细胞，最早在白血病中发现有这类细胞的存在。如化学疗法和放射疗法等传统的能有效杀死肿瘤细胞的治疗手段，并不能有效伤害肿瘤干细胞。它们依然可以存活，并介导肿瘤药物耐受、肿瘤迁移和肿瘤复发。因此，研究肿瘤干细胞的生物学特性，探究分子和细胞机制，为靶向肿瘤干细胞提供了依据。

近日，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心的研究团队在Nature上发表长文Gboxin is an oxidative phosphorylation inhibitor that targets glioblastoma，利用高通量筛选揭示了小分子Gboxin可以特异性地抑制原代胶质瘤母细胞生长。

研究者用小分子筛选来研究原代培养的胶质母细胞瘤细胞的生物学特性。在初筛得到的几千个能有效杀死胶质母细胞瘤细胞的小分子中，去除了那些对原代培养的野生型细胞亦有杀伤能力的小分子。再经过一系列筛选，最终得到了3个小分子, 其中包括Gboxin。Gboxin能高特异性地杀死 胶质母细胞瘤细胞。

文章结论：

肿瘤干细胞有区别于正常细胞的线粒体特征，而针对肿瘤干细胞线粒体是一个设计肿瘤药物的好思路。

[7]https://www.nature.com/articles/s41586-019-0993-x

8、揭秘大脑干细胞被激活的分子机制——Cell Rep

众所周知，我们的大脑并不善于再生因损伤或疾病而丢失的细胞，尽管利用神经干细胞（NSCs）进行治疗有望替代损伤的细胞，但科学家们需要了解这些细胞在大脑中的作用方式，以便能够开发出有效的治疗方法。

近日，一项刊登在国际杂志Cell Reports上的研究报告中，来自普利茅斯大学的科学家们通过研究阐明了神经干细胞从通常的休眠状态“醒来”并开始活动的分子机制，神经干细胞能在大脑中产生神经元细胞和周围的神经胶质细胞。通过理解神经干细胞的工作机制，研究人员或有望开发出新型疗法来加速神经元和神经胶质细胞的再生过程。

这项研究中，研究人员通过对果蝇进行研究发现，一种能形成复合体的特殊分子STRIPAK对于促进神经干细胞再度激活非常重要。这种分子在包括真菌和人类等多种有机体中都存在。

[8]doi：10.1016/j.celrep.2019.05.023

9、利用干细胞首次制备“血脑屏障”芯片“——Cell Stem Cell

近日，来自内格夫本古里安大学等机构的研究人员，首次创造了一种含有干细胞的人类血脑屏障（BBB）芯片，用于开发个性化医疗和研究脑部疾病的新技术。用于开发个性化医疗和研究脑部疾病的新技术，相关研究刊登在Cell Stem Cell杂志上。

血脑屏障阻止血液中的毒素和其他外来物质进入脑组织并造成损害。但它也可以防止治疗药物到达大脑。神经系统疾病如多发性硬化症，癫痫，阿尔茨海默病和亨廷顿氏病，共同影响全世界数百万人，与血脑屏障缺陷有关。在这项研究中，研究人员将从个体收集的血细胞重编程成为干细胞（称为诱导多能干细胞），可以产生任何类型的细胞。之后，作者将细胞置于微流体BBB器官芯片上，其尺寸大约为AA电池，其中包含细小的空心通道，内衬有数万个活细胞和组织。

[9]doi：10.1016/j.stem.2019.05.011

10、触碰圣杯，造血干细胞扩增技术有望破解——Nature

2019年5月，世界顶级期刊Nature 一篇论文中，来自东京大学和斯坦福大学的研究团队发明了一种新的无血清培养体系，成功在实验室中稳定地培养出造血干细胞。结果显示，从小鼠骨髓中获得原始的50个造血干细胞，体外增殖28天，可以得到长期保持活性的造血干细胞。原始样本中的造血干细胞数量增加了236倍到899倍，达到了前所未有的水平。当他们把新生长的细胞移植到没有接受过清髓预处理的小鼠体内时，这些动物的血液和免疫细胞都是从移植的造血干细胞和自身的造血干细胞中发展而来，这表明移植的干细胞已经成功并发挥了功能。

如果这套培养体系可以成功地优化培养人源造血干细胞，它可能会为再生医学和基础研究做出巨大的贡献。

[10]Long-term ex vivo haematopoietic-stem-cell expansion allows non -conditioned transplantation .nature 2019-5-29